Trattare il dolore è da sempre uno dei principali obbiettivi della professione medica e si può dire che dall'epoca di Ippocrate, il bravo medico si adoperava per prima cosa, per lenire dal dolore i propri pazienti, prima ancora di capire l'origine dello stesso.
La farmacologia e le tecniche chirurgiche hanno dato un importante aiuto all'opera del Medico nel tentativo di alleviare le sofferenze dei propri pazienti. Tuttavia l'uso dei farmaci antidolorifici per eccellenza gli opioidi, dopo essere stato per così dire avallato anche nel trattamento del dolore cronico non oncologico, tanto da produrre cambiamenti legislativi sulle modalità di prescrizione, viene ora messo in discussione specie nei Paesi Industrializzati per l'aumento dei casi di dipendenza, come dimostrano i recenti fatti di cronaca di " morti " eccellenti di personaggi del mondo dello spettacolo associate spesso all'uso di antidolorifici.
La valutazione dell'intensità del dolore mediante scale validate universalmente è il primo passo verso una scelta del giusto analgesico.
La scala VAS ( VISUAL ANALGOGIC SCALE ) costituita da una linea , lunga 10 cm, che visivamente rappresenta l'ampiezza del dolore. Tra le due estremità della linea corrispondenti a " nessun dolore " e " il più forte dolore immaginabile " abbiamo la possibilità di individuare differenti gradi intermedi. Il paziente deve indicare sulla linea l' intensità del dolore avvertito. Richiede al paziente capacità visiva e motoria.
La scala di WONG-BAKER, costituita da una serie di disegni che raffigurano le espressioni del volto corrispondenti a diversi gradi del dolore ( sorridente, in lacrime ecc ). La scala è mostrata al paziente che deve indicare la faccia che a suo parere meglio esprime l'intensità del dolore provato.
La scala FLACC utile nei soggetti che per età, deficit motori, o deficit cognitivi non sono in gr,ADI di dare una valutazione soggettiva del dolore si ricorre ad una valutazione oggettiva di parametri come l'espressione del volto, il movimento delle gambe, la posizione del corpo, la presenza o meno del pianto, la consolabilità. Ad ognuno di questi 5 fattori si assegna un punteggio che va da 0 a 2. Dove 0 è il dato più positivo e 2 il dato più negativo. Il valore del punteggio complessivo ottenuto, scaturito dalla somma delle 5 valutazioni, quantifica l'intensità del dolore in base ad un punteggio da 0 a 10.
( FLACC : Face, Legs, Activity, Cry, Consolability )
La scala NOPPAIN utile nei soggetti che per età, deficit motori, deficit cognitivi non possono fornire una stima soggettiva del dolore si ricorre ad una stima oggettiva da altre di un operatore esterno. La scala utilizzabile soprattutto nei paziente affetti da demenza, valuta la presenza di comportamenti o comunicazioni verbali che suggeriscono dolore durante esecuzione di specifiche manovre assistenziali. Il punteggio totale varia da 0 a 55 e un punteggio superiore a 3 indica la presenza di dolore da sottoporre a un esame più approfondito.
La valutazione del dolore permette di scegliere i farmaci analgesici corretti relativamente a quelli a nostra disposizione.
Con gli anni '60 abbiamo assistito ad uno uso sempre crescente di farmaci antidolorifici dapprima gli steroidi, scoperti negli anni '50 e sintetizzati in laboratorio con svariata capacità antidolorifica e antinfiammatoria, ma gravati da importanti effetti collaterali di tipo metabolico.
FANS
Altre molecole a struttura non steroidea antinfiammatorie ( FANS : Farmaci Antifiammatori Non Steroidei ) con attività antidolorifica sono state sintetizzate nei laboratori nell'intento di sollevare i pazienti dal dolore senza arrecare importanti danni. Tutti accumunati dallo stesso meccanismo d'azione, vale a dire dall'inibizione dell'enzima Ciclossigenasi ( COX ), che permette la trasformazione dell'acido arachidonico in prostaglandina H2. I FANS vengono anche classificati in base alla loro azione specifica sul tipo di Ciclossigenasi. Infatti esistono una Ciclossigenasi constitutiva (COX-1) ed una Ciclossigenasi inducibile in caso di danno tissutale ( COX-2). Tutti i FANS agiscono variamente su entrambi gli isoenzimi e il rapporto di inibizione (COX1/COX2) è un indice della loro azione antinfiammatoria.
Indolici come l' Indometacina fortemente gastrolesiva.
Fenilacetici come il Diclofenac forse tra i più utilizzati nella pratica clinica.
Fenamici come l'Acido Flufenamico e l'Acido Meclofenamico.
Acidi propionici come Ibuprofene, Ketoprofene, Naprossene. Sostanze assai efficaci e meglio tollerate a livello gastrointestinale. Assorbiti rapidamente a livello orale sono secreti per via renale. L'ibuprofene è in genere considerato quello meno gastrolesivo.
Pirazolonici come la noramidopirina o metamizolo, gravato da importanti interazioni farmacologiche con antidiabetici orali, antipertensivi e diuretici.
Oxicam come il piroxicam, meloxicam, lornoxicam che necessitano di una sola somministrazione giornaliera.
Nimesulide molto attivo in particolare per i tessuti molli, ma gravato da notevole epatotossicità, qualora si superi il dosaggio raccomandato di 100 mg al dì
Salicilati come l'Acido acetilsalicilico che oltre a possedere un effetto antinfiammatorio, antidolorifico è pure un potente antipiretico e un buon anti aggregante piastrinico a basse dosi pari anche a 75-100 mg al dì. L'effetto antinfiammatorio invece si esplica a dosi pari a 1 gr al giorno.
COXIBs: farmaci altamente selettivi per la COX-2, sono stati messi sul mercato farmaceutico circa 10 - 15 anni or sono due molecole con indicazione nel trattamento principalmente del dolore osteoarticolare in particolare nell'artrosi, nell'artrite reumatoide, nella spondilite anchilosante, nella gotta. Essi sono il celecoxib e etoricoxib.
I FANS sono tuttavia gravati da importanti effetti collaterali quali disturbi a carico dell'apparato digerente come epigastralgie, nausea, ulcere gastroduodenali. L'uso dei FANS pertanto richiede l'utilizzo concomitante di farmaci inibitori di pompa protonica, gli unici antiacidi ad essere validati per tale utilizzo, cosa che non è stato dimostrato per gli anti-istaminici come la ranitidina e la famotidina. Inoltre possono creare danno ai pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale cronica. A livello renale bloccando le prostaglandine E2 riducono la perfusione renale portando ad insufficienza renale. I FANS sono inoltre associati ad aumentato rischio cardiovascolare, per i COXIBs con un aumento del rischio di infarto miocardico, riducendo l'effetto dei farmaci antipertensivi, dei diuretici, oltre ad aggravare il grado di insufficienza renale. Oltre a tossicità epatica, tali farmaci sono gravati dalla possibile comparsa di eruzioni cutanee, come prurito, rash, orticaria.
Particolare cautela è richiesta poi nell'uso di tali farmaci nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali, sia per l'aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale, sia per lo spiazzamento degli anticoagulanti dal legamento proteico con variazioni dell'INR non prevedibili.
I FANS hanno invece il loro maggior utilizzo in tutte quelle manifestazioni a carico dell'apparato muscolo-scheletrico sostenute dalla presenza di fenomeni di tipo infiammatorio. Possono essere utili inoltre per sedare dolori post-partum, in seguito a piccoli interventi pstchirurgici, in caso di cefalee, dolori mestruali, odontalgie.
Alcuni prodotti per via iniettiva come il Diclofenac, il Ketoralac trovano impiego anche nel dolore di origine postraumatica, postoperatorio, o da spasmo della muscolatura liscia come nelle coliche renali.
PARACETAMOLO
Per tali motivi l'anti dolorifico per eccellenza è da considerare il Paracetamolo o acetaminofene le cui spiccate azioni analgesiche, e antipiretiche, conosciute da oltre un secolo, hanno un buon profilo di efficacia e tollerabilità tale da renderla una delle molecole ore più utilizzate al mondo in tale categoria farmacologica.
Il Paracetamolo ha un ottimo assorbimento per via orale e le numerose formulazioni farmacologiche disponibili in commercio, inclusa quella parenterale disponibile solo per uso ospedaliero come pro-paracetamolo, fa di tale farmaco la molecola di prima scelta nel trattamento del dolore cronico lieve moderato.
Il Paracetamolo ha in comune con i FANS l'effetto antidolorifico e antipiretico, ma non l'effetto antinfiammatorio, e la sua azione si esplica principalmente a livello del sistema nervoso centrale, nelle vie neuro regolatrici delle afferenze doloriche, dove interferisce con le vie degli oppioidi e della serotonina.
Dal punto di vista farmacocinetico raggiunge la sua concentrazione massima nel plasma dopo 30-60 minuti e ha una emivita plasmatica di 2 ore. Il dosaggio massimo consigliato è di 4 grammi al giorno suddiviso in 4 dosi di 1 grammo ciascuna.
Per l'FDA la soglia di epatotossicità del farmaco è ben al di sotto dei 4 gr, intorno ai 3 gr, dove è possibile già evidenziare la presenza di epatotossicità, tale da indurre " necrosi epatica fulminante " caratterizzata da nausea, vomito, dolore addominale, ed aumento delle transaminasi, della bilirubina specie in soggetti dediti all'alcool. Come antidoto in tali casi è di norma utilizzata l'acetil cisteina anche per via orale, in grado di risolvere e ripristinare la funzionalità epatica danneggiata da un uso occasionale di paracetamolo.
Farmaci adiuvanti
Nel dolore cronico lieve-moderato vengono utilizzati spesso in associazione farmaci adiuvanti. Questi ultimi sono farmaci che agiscono in presenza di modificazioni della fibra nervosa periferica come la Carbamazepina e l'oxcarbamazepina ( nella nevralgia del trigemino ), gli antidepressivi triciclici, gli anestetici locali come la lidocaina.
Farmaci che agiscono in presenza di sensibilizzazione dei neuroni spinali per afferenze nocicettive e riduzione dei sistemi inibitori come i gabapentinoidi ( gabapentin e pregabalin ), clonazepam, antidepressivi triciclici e non.
Farmaci che agiscono in presenza di flogosi delle vie nervose dove il ruolo dei recettori periferici delle piccole terminazioni nocicettive del perinervio hanno grande importanza. Questi sono i corticosteroidi.
Oppiacei
Da sempre è comune convinzione che i pazienti affetti da dolore persistente di natura non oncologica e sottoposti a trattamento con oppiacei, dovessero inevitabilmente sviluppare una dipendenza.
Tale convinzione venne messa in dubbio negli anni '60, quando alcuni studiosi evidenziarono che, in presenza di benefici accettabili, i rischi di una tossicodipendenza in seguito a trattamento con oppiacei erano minimi o pressoché nulli.
Tale ipotesi venne avvalorata da studi di ricerca di base sul dolore cronico non oncologico Tali studi dimostravano che l'uso medicale degli oppiacei non creava dipendenza qualora fosse presente dolore. Infatti, se in situazione di dolore si somministra un oppiaceo, questo di lega tutto sui recettori siti nel corno dorsale del midollo pronti a modulare l'input doloroso; in caso contrario l'oppiaceo va a interferire sul sistema dopaminergico a livello del nucleo accumbens con il rischio di innescare meccanismi che portano alla tossicodipendenza.
Il loro utilizzo è stato ampiamente rivisto recentemente è regolamentato dalla Legge 38 che permette la prescrizione di farmaci oppiacei, utilizzati per la terapia del dolore su ricettario del Servizio Sanitario Regionale, per un fabbisogno di 30 giorni, con l'avvertenza di identificare lo stato di necessità del paziente con la sigla TDL ( Terapia Del Dolore ).
Il dolore cronico non oncologico ( CNCP ) di origine neuropatica o propriocettiva è una sorgente di importante morbidità. Il dolore cronico non oncologico è presente in seguito ad interventi di chirurgia maggiore, come l'impianto protesico di ginocchio o di anca ( dal 10 al 50% dei pazienti ) in circa l'8,2% dei diabetici. La lombalgia ( 15% degli USA ), l' osteoartrite sono due cause molto comuni di dolore cronico non oncologico.
Localizzazione dei recettori Mu per gli oppioidi.
Tali recettori sono localizzati nel cervello umano principalmente nel talamo, nella sostanza grigia periacqueduttale, nell'insula, nel giro cingolato anteriore dove sono coinvolti nella percezione del dolore. Al contrario nell'area tegmentale ventrale e nel nucleo accumbens tali recettori sono coinvolti nella sensazione di ricompensa e benessere. A livello dell'Amigdala sono implicati nella reattività emotiva al dolore, mentre nel midollo allungato regolano il centro del respiro. A livello delle corna posteriori del midollo estinte la più alta concentrazione dei recettori Mu per gli oppioidi e qui modulano la percezione del dolore, mentre a livello del piccolo intestino regolano la motilità intestinale.
Gli analgesici oppiacei sono ampiamente usati nel trattamento di tale tipo di dolore mentre effetti collaterali a breve termine includono la sedazione, declino cognitivo, depressione respiratoria, l'overdose, la dipendenza farmacologica, pertanto è importante che la prescrizione di opioidi sia adeguata alle necessità di ciascun individuo.
Tuttavia mentre gli analgesici oppioidi sono in grado di alleviare il dolore non oncologico acuto senza causare danni, il beneficio di tali farmaci nel trattamento del dolore cronico non oncologico non ha ancora chiare linee guida di consenso sul loro utilizzo.
Due fattori sono universalmente evidenti:
Gli analgesici oppioidi sono ampiamente e impropriamente prescritti, tanto che il loro uso ha creato negli USA una epidemia vera e propria di morti da overdose e dipendenza da oppiacei.
La principale fonte di tali farmaci oppioidi sono le prescrizioni mediche.
Per tali motivi le associazioni mediche hanno iniziato a porsi il problema di regolamentare la loro prescrizione, in particolare per quanto concerne la terapia del dolore cronico non oncologico.
Non sembra affatto universalmente accettato che la presenza di dolore protegga i pazienti dallo sviluppare dipendenza dall'utilizzo farmacologico di oppioidi. Studiosi hanno dimostrato che la prescrizione di medicamenti contenti oppiacei per il dolore acuto è la maggior fonte di misuso di farmaci.
Gli oppioidi differiscono per la loro affinità e selettività di legame per i recettori Mu, in quanto possono levare anche i recettori kappa e delta o anche a recettori per altri neurotramsmettitori. L'effetto degli oppioidi, in particolare modo quello esplicato sul nucleo accumbens e nell'area tegmentale ventrale che sono responsabili della sensazione di ricompensa e benessere , sono maggiormente accentuate quando i farmaci sono rilasciati rapidamente a livello cerebrale. Per tale motivo la FDA ha incoraggiato e approvato formulazioni che evitino l'uso iniettivo delle formulazioni farmaceutiche di oppioidi.
Molti medici non distinguono tra dipendenza fisica e psichica. La prima è dovuto al fenomeno della tolleranza farmacologica è legata alla down regalati in recettoriale dei recettori a livello intracellulare.
La dipendenza psichica c'è solo in una piccola parte dei soggetti esposti agli oppioidi, si sviluppa lentamente non termina semplicemente smettendo di utilizzare gli oppioidi, ma ci può essere un elevato rischio di ricaduta anche per parecchi anni senza adeguato trattamento.
Noi non siamo in grado di conoscere la dose totale di oppioidi in grado di dare dipendenza psichica, ma sappiamo che il rischio di procurarla varia sostanzialmente tra le persone, che la variabilità genetica rende conto almeno del 35 - 40% del rischio associato alla dipendenza psichica e che gli adolescenti sono a maggior rischio di svilupparla in quanto il loro cervello ha ancora una elevata neuroplasticita e il loro lobo frontale non ancora del tutto sviluppato ( parte del cervello necessaria per un autocontrollo adeguato ).
Pertanto il rischio di sviluppare dipendenza da oppioidi negli adolescenti è maggiore che negli adulti.
Per molto tempo si è pensato che la presenza di dolore fosse sufficiente per evitare la dipendenza da oppioidi. Tuttavia studi epidemiologici hanno dimostrato che la dipendenza psicologica da oppioidi in pazienti affetti da dolore cronico non oncologico sia possibile e presente.
È quindi necessario attuare sforzi per prevenire l'emergenza di dipendenza iniziate durante il trattamento da parte di medici di medicina generale. È necessario quindi valuatare attentamente il rischio di dipendenza farmacologica con opportune scale di valutazione. Monitorare regolarmente sulle urine la concentrazione dei farmaci ed inviare ai centri di terapia del dolore tali soggetti, considerati a rischio.
Si suggerisce pertanto di non superare le 8 settimane di trattamento con oppioidi per pazienti affetti da dolore cronico non oncologico, tenere conto che aumentando il dosaggio ( > 100 MME ), la durata e forse l'uso di opioidi a lunga durata d'azione può facilitare l'insorgere a di dipendenza.
Per ottenere la dose equivalente alla Morfina dei comuni opioidi:
Buprenorphine cerotti MME x 12,6
Buprenorphine cp MME. x 10
Codeine MME x 0.15
Dihydrocodeine MME X 0,25
Fentanyl cerotti. MME x. 2,4
Fentanyl ev. MME x 100
Fenatnyl os. MME x 0,13
Hydrocodone. MME x 1
Methadone. MME. x 3
Oxycodone MME. x 1.5
Pentazocine. MME x 0,37
Tapentadolo. MME. x 0,4
Tramandolo. MME. x 0,1
Bibliografia
Volkow ND, McLellan AT. Opioid abuse in chronic pain - Misconception and mitigation strategies. N Engl J Med 2016;374:1253-63.
Kornetsky C, Bain G. Morphine: single dose tolerance. Science 1968;162:1011-2.
